Неходжкинские лимфомы (NHL)

Неходжкинскими лимфомами (NHL) называются все злокачественные заболевания лимфатической системы, не являющиеся лимфомами Ходжкина. С помощью классификаций, множество различных NHL можно разделить на более четкие группы. В последнее время чаще всего применяется классификация ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). Эта классификация основывается на клинических, морфологических, иммунологических и молекулярно-генетических критериях. Достаточно распространенная клиническая классификация на высоко-и низкозлокачественные лимфомы не вошла в классификацию ВОЗ.

Лимфомы развиваются из В- и Т- клеток иммунной системы и соответственно называются В- и Т-клеточными лимфомами. При этом, В-клеточные лимфомы встречаются в четыре раза чаще. В зависимости от подтипа заболевания, его частота варьируется в зависимости от возраста и пола.

Основной терапевтический принцип заключается в том, что, с одной стороны, высокозлокачественные лимфомы имеют агрессивный характер развития и без терапии быстро приводят к смерти. С другой стороны, они хорошо поддаются терапии и могут быть полностью излечены. В отличие о них, низкозлокачественные и медленно растущие лимфомы, несмотря на хорошие возможности терапии, как правило, лечению не поддаются.

Причины

К факторам риска относятся: облучение, предшествующая химиотерапия, подверженность воздействию пестицидов и фунгицидов, определенные вирусные и бактериальные инфекции (вирус Эпштейна-Барр (EBV), т-лимфотропный вирус человека первого типа (HTLV-1), Helicobacter pylori, а также врожденные и приобретенные иммунодефекты, к которым, например, относится СПИД. Ввиду большого количества видов NHL, можно выявить изменения и на молекулярно-генетическом уровне.

Диагноз

Пациент, как правило, замечает болезненные опухшие лимфоузлы, усталость, снижение работоспособности, и так называемые В-симптомы (лихорадку, ночной пот, снижение веса тела). Позже могут возникнуть в т.ч. рецидивные инфекции, признаки кровотечений, бледность, кожные изменения, зуд, удушье, проблемы при мочеиспускании или неврологические нарушения. По сравнению с низкозлокачественными NHL, эти симптомы, при высокозлокачественных NHL, возникают за гораздо меньший промежуток времени.

При визите к врачу, после подробной беседы и тщательного осмотра, следует пальпация лимфоузлов, селезенки и печени. Затем проводятся различные исследования крови. Определяются параметры, позволяющие оценить состояние иммунной системы, которая у пациентов с лимфомами часто бывает повреждена. Поскольку кроме изначально обнаруженных опухших лимфоузлов, внутри организма могут встретиться другие подобные новообразования, применяются методы визуализации. К ним относятся: УЗИ, рентген, компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ), а также, по возможности – сцинтиграфия и позитронная эмиссионная томография (ПЭТ или ПЭТ -КТ). Кроме того, до начала проведения терапии, проверяются сердце и легкие (ЭКГ/функциональный тест легких).

Подтверждением диагноза, а потому – решающим фактором назначения терапии является патологическое заключение по образцу ткани (биопсия). С этой целью проводится малая хирургическая операция по удалению патологического хорошо доступного лимфоузла. Кроме того, проводится пункция костного мозга с целью исследования степени поражения костного мозга болезнью. В зависимости от локализации лимфомы, возникнет необходимость в проведении дополнительных обследований. И наконец, проводится определение стадии заболевания на основании классификации «Ann Arbor». Кроме того, в соответствии с так называемым Международным индексом прогнозов (IPI, в случае фолликулярной лимфомы – FLIPI) присваивается определенное количество баллов, на основании которых, с учетом определенных факторов риска, можно сформулировать прогноз заболевания.

Что такое низкозлокачественные NHL?

Низкозлокачественными NHL называются злокачественные заболевания лимфатической системы, которые, хотя и хорошо поддаются лечению, но, как правило, являются неизлечимыми. Чаше всего, после терапии выживает только определенная часть клеток. Поэтому позже заболевание может повторно активизироваться, либо – перейти в высокозлокачественную лимфому. Низкозлокачественные лимфомы встречаются вдвое чаще высокозлокачественных. Примерами низкозлокачественных лимфом являются: хроническая лимфатическая лейкемия, фолликулярная лимфома, лимфома маргинальной зоны, лейкемия волосковых клеток, множественная миелома.

Виды терапии

Точное определение хода терапии зависит от типа ткани лимфомы, стадии заболевания, возраста и общего состояния пациента. К методам терапии относятся: местное облучение или системная, т.е. воздействующая на все тело химиотерапия, причем оба этих метода можно комбинировать. В последние несколько лет, с большим успехом применяются антитела в сочетании с химиотерапией. При некоторых типах лимфом в стадии протекания, необходима аутологическая трансплантация стволовых клеток. Далее используются методы иммунотерапии и ядерной медицины. Оперативное вмешательство применяется в некоторых случаях.

Что такое высокозлокачественные NHL?

С одной стороны, высокозлокачественные NHL характеризуются скоротечностью, а при отсутствии терапии чаще всего – смертельным исходом, С другой стороны, они часто излечимы даже на прогрессирующих стадиях .К этой группе заболеваний относятся в т.ч.: фолликулярная лимфома III степени, диффузная крупноклеточная лимфома, периферийная клеточная лимфома, лимфома Беркитта, а также множество Т-клеточных лимфом.

На высокозлокачественные NHL приходится около 3% всех злокачественных заболеваний, причем мужчины подвергаются высокозлокачественным NHL вдвое чаще женщин. В момент диагностики заболевания, 80% высокозлокачественных NHL находятся в прогрессирующей стадии.

Виды терапии

Точное определение хода терапии зависит от типа ткани лимфомы, стадии заболевания по классификации Ann Arbor и IPI, возраста и общего состояния пациента. Высокозлокачественные лимфомы лечатся с целью исцеления. Ввиду раннего распространения по всему телу, болезнь следует всегда рассматривать в системе, т.е. как болезнь, поражающую весь организм. Поэтому имеется показание к проведению химиотерапии, по возможности – с последующей дополнительной лучевой терапией. Кроме того, в течение последних нескольких лет, с большим успехом, в сочетании с химиотерапией, использовались антитела, направленные против определенных поверхностных свойств клеток лимфомы. В ходе болезни, по возможности, необходимо провести высокодозированную химиотерапию с последующей трансплантацией стволовых клеток.

Что такое хроническая лимфоцитарная лейкемия?

CLL характеризуется неконтролируемым размножением псевдозрелых, но нефункциональных белых кровяных телец (лимфоцитов) в крови и костном мозге. CLL причисляется как к низкозлокачественым не-ходжкинским лимфомам, так и к лейкемиям. CLL является наиболее частой формой лейкемии в зрелом возрасте; на нее приходится 1/3 всех видов лейкемий. Ежегодно CLL заболевают 3-5 взрослых на 100.000 жителей. Средний возраст заболеваемости находится в пределах 65-70 лет. Поскольку, как правило, CLL протекает медленно, и в первые годы болезни пациенты чаще всего не отмечают никаких симптомов, то часто болезнь удается обнаружить случайно.

Причины

Причины возникновения CLL и факторы риска до сих пор неизвестны. Генетическая предрасположенность возможна, т.к. пациенты, родственники которых болели CLL, другими лимфопролиферативными или аутоиммунными заболеваниями, подвержены риску. Однозначной взаимосвязи с воздействием ядовитых веществ, облучением или другими экологическими факторами, до сих пор не установлено.

Диагноз

Часто заболевание выявляется случайно, в рамках стандартного исследования крови, когда обнаруживается повышенное количество лейкоцитов, либо - при повышенном показателе лейкоцитов в дифференциальной картине крови (при подсчете лейкоцитов под микроскопом). Наиболее частым симптомом, приводящим пациента к врачу, является болезненное увеличение лимфоузлов, в частности – в области шеи. Печень и селезенка также могут увеличиться. Здоровые компоненты крови в костном мозге могут вытесняться, что приводит к слабости, усталости, бледности, кровотечениям и повышенной подверженности инфекциям. Другими симптомами являются: лихорадка, ночной пот и снижение веса тела (так называемые В-симптомы).

Врач, при визите к нему, проводит подробную беседу и тщательный осмотр. Самым надежным методом диагностирования CLL является анализ крови с иммунофенотипической характеристикой лимфоцитов. Исследование крови даст дополнительную. важную информацию по прогнозу заболевания (цитогенетический FISH-анализ, экспрессия гена ZAP-70, мутационный статус В-клеточного рецептора, экспрессия гена CD38). В пункции костного мозга, как правило, нет необходимости. Обследование внутренних органов можно провести с помощью УЗИ или компьютерной томографии (КТ). Для оценки функции органов, можно провести функциональный тест легких, ЭКГ или УЗИ сердца.

И наконец, заболевание, по степени выраженности и тяжести, классифицируется в соответствии с общепризнанными градационными системами (Rai и Binet), которые позволят оценить протекание болезни.

Виды терапии

По опыту, полученному до сих пор, известно, что раннее лечение не оказывает влияния на выживаемость пациентов. Поэтому лечение следует начинать как можно позже, т.е. только при появлении симптомов. Терапия должна быть адаптирована к пациенту и соизмеряться с риском. Ее диапазон – от поддерживающих мер в случаях инфицирования, кровотечений или иммунологических осложнений, до проведения химиотерапии, часто комбинируемой с назначением моноклональных антител. После проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток, возможно, появится шанс на излечение.

Для лучшего понимания механизма возникновения CLL, а также с целью развития новых методов терапии, проводятся исследовательские проекты и клинические исследования. Так, в рамках исследовательского проекта, при поддержке Немецкого общества помощи при раковых заболеваниях, ведется изучение возможных предварительных стадий CLL, так называемого моноклонального В-клеточного лимфоцитоза (MBL) в периферийной крови родственников пациентов, страдающих CLL.

Что такое множественная миелома?

При множественной миеломе (плазмоцитоме) происходит злокачественное перерождение клеток плазмы в костном мозге, в результате чего вырабатываются антитела (иммуноглобулины) или даже фрагменты антител, называемые парапротеинами. Одна из особенностей миеломных клеток состоит в том, что они производят антитела только определенного сорта. При этом, иммуноглобулин G является наиболее частой перерождаемой формой антител (60%), после иммуноглобулина А (20%). Поражение иммуноглобулинов D, E и M происходит значительно реже. Также редки миеломы легких цепей, самостоятельно вырабатывающие легкие цепи каппа и лямбда (20%), или несекреторные миеломы, которые вообще не вырабатывают парапротеин (ок. 1-5%). Решающим фактором является то, что парапротеины, как правило, нефункциональны, т.е. они недостаточно справляются, либо - вообще не справляются со своей задачей защиты от инфекций. Поэтому пациент сильнее подвержен инфекционным заболеваниям. В большинстве случаев, множественным миеломам предшествует так называемая моноклональная гаммапатия неизвестной значимости (MGUS). Это заболевание годами может протекать без заметных симптомов.

Причины

Причины заболевания в значительной степени неизвестны. Факторы риска являются предметом дискуссии; к ним относят экологические, генетические факторы и старение. Уже сейчас описаны однозначные изменения клеток миеломы, влияние которых на прогноз заболевания все более выясняется.

Диагноз

Эффект размножения клеток плазмы в костном мозге заключается в том, что рост здоровых кроветворных клеток в костном мозге тормозится. Поэтому, при прогрессировании заболевания возникают: усталость, слабость, головные боли как признак анемии (малокровия) и повышенная подверженность инфекциям.

Кроме того, клетки плазмы образуют вещества, приводящие к активизации остеокластов в костном мозге. Остеокласты – это клетки, разрушающие костное вещество, поэтому возникает размягчение и истончение костей, прежде всего, - позвоночника, таза, ребер и черепа. Последствиями могут быть боли и переломы костей. Ввиду большого содержания кальция в костях, впоследствии может произойти повышение уровня кальция в крови. Это может вызвать нарушение функции почек вплоть до полного их отказа, и - расстройства сознания.

Из-за образования большого количества парапротеинов, содержание белка в крови может значительно повыситься. Часть белка будет выводиться через почки, что может отрицательно повлиять на их функцию. Для оценки MGUS или множественной миеломы, достаточно небольшого количества первоначальных исследований, таких как: исследование картины крови, содержания кальция, определения показателей работы почек и парапротеина. Состояние костей (в т.ч. костей черепа, позвоночника и таза) можно оценить с помощью рентгена. Для лучшей визуализации областей, подверженных риску переломов, следует, по возможности, сделать компьютерную, магнитно-резонансную или позитронная эмиссионную томографию (КТ/МРТ/ ПЭТ). При MGUS или множественной миеломе, сцинтиграфия костей скелета, для постановки диагноза, бесполезна. Кроме того, необходима пункция костного мозга. После этого, пациентов можно классифицировать по степени риска (75% пациентов со стандартной, и 25% - с высокой степенью риска).

Виды терапии

Стандартными процедурами являются химио- либо – лучевая терапия, с применением новых веществ, эффективно воздействующих на миелому. Более «молодым» пациентам (до 70 лет) после проведения высокодозированной химиотерапии, можно сделать трансплантацию стволовых клеток. При этом, в идеальном случае, все клетки опухоли будут уничтожены. Тем не менее, опухолевые клетки могут остаться, и из них через несколько лет болезнь может развиться снова. Поэтому, даже после проведения интенсивной терапии, необходимы тщательные контрольные обследования, чтобы выявить точный момент наступления ситуации, требующей лечения.

Благодаря современным методам терапии, к которым также относится разработка новых медикаментов, таких, как ингибиторы протеасом (напр. бортезомиб) и иммуномодулирующих веществ (так называемых IMIDs: талидомида, леналидомида, помалидомида), средний срок выживаемости значительно вырос: от 1 года без терапии до минимум 3-5 лет. Хотя множественная миелома, к сожалению, по-прежнему считается в большинстве случаев неизлечимой, но лучшее понимание ее основных механизмов приводит к разработке новых медикаментов, которые дадут улучшение результатов терапии.